巨噬細胞來源的外泌體中miRNA的轉(zhuǎn)移誘導胰腺癌產(chǎn)生耐藥性

吉西他濱是首個用以治療胰腺導管腺癌（PDAC）的藥物，其主要通過終止DNA復制來抑制細胞生長而發(fā)揮作用。PDAC以其對吉西他濱的耐藥性而聞名。近來，腫瘤相關的巨噬細胞（TAM）被證明與吉西他濱的抗藥性有關。然而，這一過程的確切機制仍不清楚。利用PDAC小鼠模型和電子顯微鏡分析，作者發(fā)現(xiàn)TAM分泌90nm大小的小泡，這些小泡被癌細胞選擇性地內(nèi)化，從而使TAM與腫瘤微環(huán)境發(fā)生聯(lián)系。將人工dsDNA片段轉(zhuǎn)染到小鼠腹腔巨噬細胞，并對小鼠進行注射使其產(chǎn)生PDAC，結(jié)果顯示原發(fā)性腫瘤和肝轉(zhuǎn)移腫瘤組織中dsDNA片段濃度比正常組織相比高4倍。這些巨噬細胞來源的外泌體（MDE）顯著降低PDAC細胞對吉西他濱的敏感性。這種效應是由MDE中miR-365的轉(zhuǎn)移所介導的。miR-365通過上調(diào)三磷酸鹽和誘導胞嘧啶核苷酶脫氨霉而降低吉西他濱的激活。TAM中miR-365的轉(zhuǎn)移誘導PDAC小鼠對吉西他濱的抗藥性， 當使用miR-365拮抗劑則恢復對吉他西濱的敏感性。缺乏外泌體分泌能力的Rab27 a/b缺陷小鼠對吉西他濱的反應顯著好于野生型小鼠。這些結(jié)果表明MDE是PDAC中吉西他濱耐藥性的關鍵調(diào)控因子，阻斷miR-365可以增強吉西他濱對癌細胞的作用。

技術路線

研究結(jié)果

圖1 巨噬細胞來源的外泌體（MDE）的鑒定及其對細胞耐吉西他濱（GEM）的影響。

圖2 巨噬細胞來源的外泌體（MDE）的分離。

圖3 外泌體中miR-365的轉(zhuǎn)移誘導吉西他濱耐藥性。

圖4 巨噬細胞來源的外泌體（MDE）和miR-365調(diào)節(jié)嘧啶合成和CDA表達。

圖5 巨噬細胞來源的外泌體和在體內(nèi)的吉西他濱耐藥性。

圖6 miR-365拮抗劑挽救實驗。

圖7 腫瘤相關巨噬細胞誘導吉西他濱耐藥的機制圖

參考文獻：Binenbaum, Y., et al., Transfer of miRNA in macrophages-derived exosomes induces drug resistance of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res, 2018. (IF=9.130)